Harry và Sally lần đầu tiên gặp nhau khi họ cùng chia sẻ chuyến đi từ Chicago đến New York. Harry tin rằng đàn ông và phụ nữ không thể chỉ là bạn bè, trong khi Sally thì không tin vào tình yêu. Trải qua nhiều năm, họ gặp lại nhau nhiều lần và dần phát triển tình cảm cho nhau, nhưng cả hai đều e dè vì sợ làm hỏng tình bạn.
